Budynek powstał w 1900 r. w duchu neorenesansu z elementami neobaroku według projektu polskiego architekta Zygmunta Gorgolewskiego. Widownia liczyła ponad 1000 miejsc.
Do znanych śpiewaków związanych ze sceną lwowską w latach 1918–1939 należeli m.in. Adam Didur, Ada Sari (oboje występowali też m.in. w La Scali), Wanda Wermińska i Jan Kiepura, którego debiut odbył się we Lwowie w 1925 r. (oboje odnosili też sukcesy m.in. w wiedeńskiej Staatsoper). W okresie II Rzeczypospolitej do ogólnopolskich prapremier oper kompozytorów zagranicznych należało Umarłe miasto (Zamarły gród) Ericha Wolfganga Korngolda (1928), a z polskich m.in. Panie Kochanku Mieczysława Sołtysa (1924).
Ponadto, poza chętnie granymi operami Giuseppe Verdiego, Georgesa Bizeta i Stanisława Moniuszki wystawiano dzieła kompozytorów współczesnych: Salome Richarda Straussa (lwowska premiera 1924), opery Ludomira Różyckiego – Eros i Psyche (1920) i Casanova (1925). Do znanych spektakli dramatycznych należał Kordian w reżyserii Leona Schillera z muzyką Tadeusza Majerskiego (1930). W Teatrze Wielkim we Lwowie, jako drugim w Polsce po Warszawie, wystawiono także balet Pieśń o ziemi Romana Palestra (1938).
Dwukrotnie w Teatrze Wielkim wystawiano spektakle z muzyką, którą skomponował lub opracował Józef Koffler. 12 grudnia 1936 r. odbyła się premiera sztuki Hassan i jego złota droga do Samarkandu Jamesa Fleckera z muzyką skomponowaną przez Kofflera, a w 1940 r. premiera baletu Ludwiga A. Minkusa Don Kichot w opracowaniu i uzupełnieniu Kofflera. W Teatrze Wielkim miały też miejsce spektakularne koncerty. W 1932 r. odbył się koncert kompozytorski Maurice’a Ravela, podczas którego zabrzmiało Boléro oraz Koncert fortepianowy G-dur (prawykonanie odbyło się w Paryżu zaledwie dwa miesiące wcześniej). W 1936 r. (15 grudnia) odbył się z kolei koncert kompozytorski Béli Bartóka. W 1937 r. w Teatrze Wielkim podczas dwóch koncertów zabrzmiała także II Symfonia op. 17 Józefa Kofflera (19 stycznia i 1 lutego), poprowadzona przez Hermanna Scherchena.
